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La península de Azuero fue habitada en la época precolombina por gran cantidad de indígenas del grupo ngöbe. Vale la pena destacar en lo que hoy es Herrera la cultura nativa de Monagrillo, que comprendía parte del golfo de Parita, y que está entre los cinco primeros asentamientos culturales más antiguos de América. Esta cultura desarrolló magnificas piezas de cerámica y orfebrería. También tenemos el sitio de Sarigua, considerado como el mayor asentamiento humano antes de la colonia.

Se cree que la población indígena en Los Santos no fue muy numerosa. Vivía de la agricultura primitiva y la pesca, pero se practicaban la alfarería.

El primer español en visitar lo que hoy es Herrera fue Diego de Albitez, quien quiso dominar al cacique Parita (Paris para los españoles), pero fue vencido y hubo de regresar a Panamá. Posteriormente, en 1516, Gonzalo de Badajoz recibió la orden de partir de la Ciudad de Santa María La Antigua en Darién para ensanchar el dominio de la colonia más allá de las tierras conocidas. Así llegó hasta las tierras del cacique Natá y de allí avanzó a lo que hoy es el río Santa María, penetrando en los dominios del cacique Parita.

Paris lo recibió con amistad y regalos, pero Badajoz codiciaba más. Paris le dijo que los demás tesoros de su tribu estaban en los cerros del sur en las montañas de quema y el Canajagua. Obsesionado con el oro, Badajoz cometió el fatal error de dividir a sus tropas, y Paris cayó sobre aquellas que quedaban en su poblado. Badajoz fue derrotado y escapó, regresando a Santa María La Antigua. Allí su jefe Pedrarias reunió fuerzas y designó nuevo jefe de la conquista de esta área a Gaspar de Espinosa, a pesar de los reclamos de Badajoz.

Espinosa tuvo más éxito y persiguió a los nativos, y así recorrió las tierras de lo que hoy es Azuero. Badajoz, por su cuenta, recibió orden en 1519 de continuar las exploraciones al oeste, y así visitó las costas de Chiriquí y luego regresó a tierras de Natá donde establece en el poblado indígena una colonia permanente, base de las futuras conquistas en las tierras al oeste del Istmo. Con la conquista española, la población nativa fue casi totalmente exterminada o hubo de huir a cordilleras donde actualmente se encuentra la Comarca Ngöbe Buglé. Es por ello que la península de Azuero actualmente abunda la población blanca y mestiza, no hay negros ni indigenas.

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